Tahap 1. Penemuan Obat
Pendekatan dari berbagai bidang ilmu, baik farmakologi, biologi, fisiologi, mikrobiologi, dan kimia, dijadikan sebagai dasar dalam penemuan senyawa atau proses fisiologis yang berpotensi menjadi target dalam proses terapi penyakit tertentu.
Tahap 1.1 Identifikasi Target
Penemuan obat umumnya diawali dengan inisiasi para peneliti atau sektor privat yang memiliki dan menerbitkan hasil basic research di jurnal medis dan sains. Selanjutnya, hasil penelitian ini diuji secara in vitro untuk mengidentifikasi target yang berpotensi terlibat dalam mekanisme kerja obat. Target ini dapat berupa reseptor, enzim, proses transport biologi, atau molekul lainnya yang berperan dalam regulasi gen atau sinyal intraselular, seperti protein. Untuk memastikan target mana yang dapat difokuskan dalam penelitan, peneliti perlu memastikan bahwa molekul tersebut druggable, yaitu molekul memiliki aktivitas yang bisa dimodulasi oleh exogenous compound.
Perusahaan farmasi atau kimia memiliki ‘perpustakaan senyawa’ (lebih familiar disebut library compound) yang telah disintesis dan dikoleksi selama puluhan tahun. Senyawa ini dapat berasal dari turunan produk alam seperti tumbuhan, hewan, mikroorganisme, atau senyawa yang disintesis oleh para peneliti.
Tahap 1.2 Validasi Target
Pada tahap ini, target dikonfirmasi/divalidasi untuk memastikan molekul tersebut terlibat dalam regulasi fisiologis dan molekuler dari penyakit yang diteliti.
Tahap 1.3 Identifikasi lead compound
Lead di sini bukan unsur timbal (Pb) ya, tetapi lead dalam ilmu penemuan dan pengembangan obat merujuk pada senyawa kimia dengan aktivitas farmakologi atau biologi yang berpotensi memiliki efek terapi tetapi masih harus melalui proses optimasi dan modifikasi sehingga spesifik untuk target tertentu.
Identifikasi lead compound atau biasa disebut juga dengan hit to lead (H2L) merupakan suatu proses mengidentifikasi atau menciptakan senyawa yang dapat berinteraksi dengan target yang sebelumnya telah diidentifikasi dan divalidasi. Peneliti dapat melakukan skrining menggunakan metode high throghput screening pada sejumlah senyawa yang diperoleh dari bahan alam atau senyawa sintesis yang dapat secara spesifik mempengaruhi target tanpa mengganggu proses selular lainnya.
High-throughput screening merupakan metode yang digunakan untuk melakukan skrining ribuan senyawa secara bersamaan dengan menggunakan perangkat berbasis robot yang terhubung dengan perangkat lunak yang mampu memproses data serta dilengkapi dengan detektor sensitif. Senyawa yang ingin diidentifikasi ditambahkan pada microtiter plates yang telah berisi target obat (enzim, reseptor, transporter, kanal ion) atau sel kultur. Senyawa yang teridentifikasi akan berinteraksi dengan target obat disebut leads dan dapat diuji ke tahap selanjutnya untuk dikembangkan.
Tahap 1.4 Optimasi Lead Compound
Lead compound yang telah diidentifikasi selanjutnya dioptimasi untuk memperoleh sejumlah senyawa yang aman dan memiliki efikasi untuk diuji klinik. Proses optimasi ini dapat dilakukan dengan:
- Memastikan spesifisitas molekul untuk target obat
- Pengujian dosis optimum di platform kultur sel 2- atau 3-dimensi.
Tahap 2. Pengembangan Obat
Tahap 2.1 Uji Preklinik
Secara umum, uji preklinik terdiri atas uji in vitro dan uji in vivo pada hewan sebelum diujikan pada manusia. Pada tahap ini, laboratorium yang digunakan harus memenuhi Good Laboratory Practices yang telah ditentukan (baca di sini).
Hewan uji yang digunakan pada uji preklinik harus menyerupai kondisi manusia, seperti melalui knockout atau mencit yang telah dimodifikasi secara genetik.
Tahap 2.2 Uji Klinik
Seringkali kita membaca hasil penelitian seperti “senyawa x menunjukkan efek y pada tikus” lalu masyarakat awam meyakini bahwa senyawa tersebut sudah valid aman dan berkhasiat untuk digunakan pada manusia. Sayangnya, uji preklinik pada hewan tidak bisa menggantikan studi senyawa/obat pada manusia.
Fun Fact: akun twitter @justsaysinmice rutin mencuitkan hasil penelitian di tikus yang kerap diberitakan secara berlebihan memiliki yang sama pada manusia. Padahal hasil penelitian tersebut masih perlu melalui uji klinik lebih lanjut untuk mengetahui efeknya pada manusia.
Beberapa hal yang perlu dipertimbangkan dalam mendesain studi klinik adalah:
- kriteria subjek uji
- jumlah relawan
- berapa lama studi dilaksanakan
- perlu kontrol grup atau tidak
- bagaimana cara obat diadministrasikan dan dosis yang dibutuhkan
- pengujian dan data apa saja yang dikumpulkan
- bagaimana data dianalisis dan diulas
Sebelum memulai uji klinik, peneliti atau pihak sponsor harus mengajukan aplikasi Investigational New Drug (IND) ke FDA (Food and Drug Administration) yang berisi:
- Data studi dan toksisitas senyawa pada hewan uji
- Informasi pembuatan obat
- Desain uji klinik
- Data dari riset terdahulu pada manusia
- Informasi tentang investigator
Tim dari FDA me-review IND selama 30 hari untuk memastikan rancangan uji klinik telah disiapkan dengan baik sehingga melindungi relawan dari resiko yang mungkin terjadi. Kemungkinan hasil review dari FDA adalah:
- persetujuan untuk memulai proses uji klinik, atau
- menunda atau menghentikan investigasi terhadap obat yang diuji jika:
- berpotensi membahayakan partisipan
- investigator tidak memenuhi kualifikasi
- data atau informasi yang diajukan pada aplikasi IND tidak lengkap
Extra note: uji klinik fase 1 termasuk menguji karsinogenitas senyawa. Pengujian ini bertujuan untuk menguji dan memprediksi apakah senyawa rentan memicu pertumbuhan tumor sebagai efek dari penggunaannya pada hewan uji. Hewan uji yang digunakan adalah tikus Tg rasH2 yang membawa onkogen manusia c-Ha-ras. Pengujian dengan model ini dapat mengefisiensikan waktu pengujian terkait karsinogenitas dari 2 tahun menjadi enam bulan.
Peneliti diperkenankan untuk berkonsultasi kepada FDA terkait pendampingan secara teknis:
- sebelum mengajukan aplikasi IND
- setelah uji klinik fase 2 → untuk mendapatkan pendampingan dalam merancang desain studi uji klinik fase 3
- sepanjang proses uji klinik untuk mendapatkan penilaian aplikasi IND
Walaupun demikian, pihak peneliti tidak perlu selalu menerima masukan dari FDA. Selama desain uji klinik telah dipersiapkan dengan baik dan didasarkan atas pengetahuan peneliti terkait produk dan keamanannya, maka FDA dapat mentolerir rancangan studi uji klinik.
Tahap 3. Pemeriksaan oleh FDA
Obat yang telah terbukti kemanannya, sesuai dengan tujuan penggunaan, serta lolos serangkaian uji prekilinik dan uji klinik diperkenankan untuk meminta persetujuan FDA untuk memasarkan obat ke publik.
Pihak regulator yang mengatur peredaran obat di berbagai negara menentukan apakah obat yang dipasarkan memberikan keuntungan yang lebih besar pada pasien daripada efek samping yang ditimbulkan berdasarkan studi saintifik prapemasaran yang diujikan pada hewan dan manusia. Walaupun regulasi di sebagian besar negara tidak jauh berbeda, beberapa negara memiliki regulasi yang spesifik. Oleh karena itu, jika perusahaan farmasi ingin memasarkan obat di banyak negara, maka tantangan yang harus dihadapi adalah persetujuan dari pemasaran multinasional. Sehingga, WHO bekerjasama dengan berbagai agen regulator di perwakilan berbagai negara telah membentuk harmonisasi regulasi di berbagai belahan dunia. Tujuannya adalah untuk menciptakan regulasi yang selaras sehingga akan mengurangi biaya pengembangan dan persetujuan regulator dan lebih jauh akan mengurangi biaya yang dibutuhkan untuk menghasilkan obat baru.
New Drug Application (NDA)
Pengajuan NDA adalah untuk membuktikan keamanan serta efektivitas obat sesuai dengan tujuan penggunaan berdasarkan pengujian di populasi yang diobservasi. Hal ini dapat dibuktikan dengan melaporkan studi dan analisis data yang diperoleh dari uji preklinik hingga uji klinik fase 3. Tak hanya itu, peneliti juga harus mencantumkan tujuan pelabelan pada kemasan obat, keamanan, informasi penyalahgunaan obat, informasi paten, data dari studi yang dilakukan di luar United States, dan petunjuk penggunaan.
Sebagian besar obat yang telah melalui proses review FDA masih perlu melakukan studi tambahan untuk menjawab beberapa pertanyaan berdasarkan data yang ada sebelum disetujui untuk dipasarkan. Pada tahap ini, pihak peneliti diberikan kebebasan untuk menentukan apakah pengembangan obat tersebut ingin dilanjutkan atau tidak. Jika pihak peneliti tidak setuju dengan keputusan FDA, maka diperkenankan untuk mengajukan banding.
Tahap 4. Pengawasan Keamanan Pasca-Pemasaran Obat
Obat yang baru dirilis ke publik tetap harus berada dalam pengawasan ketat FDA untuk memastikan obat aman dikonsumsi pada populasi yang lebih luas dibanding saat uji klinik, mengingat setiap individu dapat memberikan reaksi yang berbeda.
Pada tahap ini, peneliti dapat mengajukan aplikasi tambahan apabila ingin mengajukan perubahan signifikan dari NDA awal yang diajukan. Sedangkan, apabila obat yang telah disetujui ingin direvisi terkait tujuan penggunaan yang baru, dosis baru, bentuk sediaan baru atau uji kinik baru, maka peneliti atau pihak sponsor pengembangan obat harus mengajukan IND baru terhadap obat yang sedang dalam pemasaran.
Perusahaan farmasi, tenaga kesehatan, dan konsumen dapat melaporkan masalah terkait obat yang telah disetujui melalui beberapa program, yaitu:
